En este artículo se considera el significado del aumento de
troponina en los problemas coronarios y en problemas isquémicos no coronarios,
pero además en el posoperatorio de la cirugía cardíaca y en trastornos no
isquémicos.
Introducción
Hace más de 30 años un informe conjunto de la International
Society and Federation of Cardiology y la World Health Organization (OMS)
definió los criterios para el diagnóstico de cardiopatía isquémica. A
principios de la década de 1990 estos criterios cambiaron con la llegada de los
análisis para determinar la troponina cardíaca T e I.
En 1999
se reexaminó la definición de infarto de miocardio (IM) y se publicó un
consenso que indicaba que el mejor marcador bioquímico para detectar la
necrosis miocárdica era la troponina cardíaca y que la concentración máxima de
troponina T o I por encima del umbral operativo en al menos una ocasión durante
las primeras 24 h tras un episodio isquémico indicaba IM. El umbral operativo
se definió como el percentilo 99 de los valores para un grupo control de
referencia y se basó sobre el consenso de que una tasa de falsos positivos
aceptable sería de aproximadamente el 1%.
En 2007, un grupo de trabajo compuesto por representantes de la European
Society of Cardiology (ESC), la American College of Cardiology Foundation
(ACCF), la American Heart Association (AHA) y la World Heart Federation (WHF)
actualizó la definición de IM e indicó que el término IM se debe emplear cuando
el cuadro clínico es compatible con necrosis miocárdica y se asocia con los
siguientes criterios:
1)
aumento o descenso de los biomarcadores (preferentemente la troponina).
2) muerte
súbita cardíaca
3)
aumento de los biomarcadores tras la angioplastia intraluminal coronaria en
pacientes con cifras normales de troponina previas a la intervención.
4)
aumento de los biomarcadores tras la derivación aortocoronaria en pacientes con
valores iniciales normales de troponina.
5)
hallazgos de IM en la anatomía patológica.
Este
documento definió el IM según 5 tipos:
- Tipo 1: IM espontáneo, que se relaciona con
isquemia debida a un episodio coronario primario, como la ruptura, erosión,
fisura o disección de una placa.
- Tipo 2: isquemia relacionada con aumento de la
demanda de oxígeno o disminución de su suministro;
- Tipo 3: se relaciona con la muerte súbita
cardíaca inesperada.
- Tipo 4: se asocia con la angioplastia
intraluminal coronaria (AIC) y el 4b con trombosis del stent.
- Tipo 5: se asocia con la derivación
aortocoronaria. (DAC).
Un refinamiento importante en el documento de 2007 fue estipular que es
necesario el ascenso o el descenso de los biomarcadores cardíacos
(preferentemente la troponina). Esto exige tomar muestras seriadas de troponina
a todos los pacientes con presunto IM agudo tipo 1.
Se
recomienda un cambio del 20% a las 3 - 6 h de la muestra anterior. Los
documentos recomiendan tomar muestras cuando el paciente consulta,
aproximadamente 6-9 h después y nuevamente a las 12 - 24 h de la primera
muestra. Para considerar que 2 mediciones de la troponina son diferentes es
necesario que tengan una diferencia de 3 desvíos estándar.
Un cambio
del 20% entre los sucesivos valores debería ser estadísticamente diferente y
también producir un valor mayor al percentilo 99. Sin embargo, otros factores,
como la variabilidad interindividual, pueden afectar este parámetro y tornarse
más importantes a medida que las determinaciones se vuelven más precisas.
El documento sobre la tercera definición del IM se publicó en 2012. La
clasificación general de 2007 continúa vigente. Es necesario que todos los
médicos conozcan las consecuencias del aumento de los valores de troponina en
un determinado paciente a fin de iniciar el tratamiento apropiado y optimizar
los resultados. Esto es sumamente importante, no sólo para distinguir entre el
IM tipo 1 y tipo 2, sino también para distinguir entre las causas isquémicas y
las no isquémicas y para reconocer la cohorte de pacientes sin IM.
Cuestiones
analíticas
Los médicos deben saber que no todas las determinaciones de la
troponina son iguales y conocer las características de la determinación que
indican. Esta variabilidad se debe a que la sensibilidad de la troponina a las
sustancias que pueden interferir, como los anticuerpos heterófilos o el factor
reumatoideo, puede variar mucho.
Con el
aumento de la precisión de la determinación, en la práctica hay un amplio
espectro de calidad entre ellas. Esto llevó a confusión porque se emplearon
diferentes valores de corte. De esta manera, una prueba en determinado hospital
puede no tener el mismo significado en otro. La capacidad de la determinación
para medir los valores de troponina en la gama del percentilo 99 es
heterogénea. Diferentes interpretaciones de “una población de control de
referencia” sobre la que se basan los valores de la troponina cardíaca en el
percentilo 99 complican más aún la interpretación.
Por
último, la medición de la troponina cardíaca no está estandarizada. Por ello, a
diferencia de la glucosa o el colesterol total, los valores de troponina varían
entre una determinación y otra, y las determinaciones tienen valores muy
diferentes para el percentilo 99 de lo normal.
Los médicos y los profesionales de los laboratorios se deben comunicar para
asegurarse de que todos los grupos conocen las características del método que
emplea la institución en la que trabajan.
Cuestiones
estadísticas
Determinar si el aumento de la troponina representa un IM tipo 1
depende de la probabilidad previa a la prueba, de que el paciente sufra un
síndrome coronario agudo (SCA) debido a aterotrombosis (i.e., ruptura, fisura o
erosión de la placa aterosclerótica). La probabilidad previa a la prueba de
enfermedad coronaria (EC) obstructiva se cuantificó en referencia a la
arteriografía coronaria, basada sobre características clínicas observables,
tales como edad, sexo, factores de riesgo, y la calidad de los síntomas que
motivan la consulta.
Los
factores que sugieren gran probabilidad de SCA previa a la prueba son los
síntomas típicos (angina de reposo o in crescendo), cambios isquémicos en el
ECG (depresión ST de 1,0 mm o inversión de la onda T) o alteraciones del
movimiento de la pared en el ecocardiograma, y factores de riesgo para EC o
antecedentes de EC.
Por todo esto, la interpretación de los resultados de la prueba de troponina
para el diagnóstico de IM se debe considerar en el contexto de la probabilidad
de SCA previa a la prueba. Suponer que la prueba de troponina proporciona todas
las respuestas sin incluir el contexto clínico puede llevar a diagnósticos
equivocados.
Otra característica que puede contribuir a diferenciar la lesión cardíaca
inducida por isquemia del daño miocárdico inespecífico es la cinética del
marcador. Un valor de troponina relativamente constante durante un intervalo
apropiado (e.g., basal a la 6 - 9 h y después a las 12 - 24 h) es más probable
que sea causado por enfermedades crónicas, como insuficiencia renal,
insuficiencia cardíaca, miocarditis o amiloidosis. En cambio, el cambio
dinámico desde los valores iniciales puede ser más sugestivo de un IM agudo.
Las
recomendaciones son un 20% de cambio a la 3 - 6 h desde los valores basales
como sugestivo de un IM que está en evolución (aumento de la troponina) o en
resolución (disminución de la troponina). No obstante, este cambio no
diferencia la lesión aguda como resultado del SCA de otras causas de lesión
aguda del miocardio (e.g., embolia pulmonar o miocarditis). Con la necesidad de
rápidas decisiones terapéuticas, los médicos en general diagnostican IM agudo
sobre la base de un valor único de troponina aumentada. Sin embargo, según las
recomendaciones del documento de consenso 2012 de ESC/ACCF/AHA/WHF no se debe
confiar en un solo valor de troponina, sino efectuar pruebas seriadas. Por
supuesto, el tratamiento del IM con supradesnivel ST evidente diagnosticado
sobre la base de los criterios clínicos y el ECG no se debe demorar en espera
de las pruebas de troponina.
En resumen, el mayor
desafío de la prueba de troponina en la práctica, como con cualquier otra
determinación complementaria, a menudo es la indicación inapropiada y la
interpretación incorrecta de los resultados, no el marcador en sí. La prueba de
la troponina se debe efectuar sólo si está indicada y el aumento de la
troponina siempre se debe interpretar en el contexto de las manifestaciones
clínicas. Sólo así servirá para el diagnóstico, la estratificación de riesgo y
el tratamiento.
Las
troponinas en los síndromes coronarios agudos
Además de proporcionar información diagnóstica, el aumento de la troponina en
el paciente con manifestaciones clínicas de SCA se asocia independientemente
con peor pronóstico, independientemente de los resultados de las pruebas CK-MB.
Más allá de las 8 h, las pruebas seriadas no son útiles. En el SCA, las
troponinas cardíacas ofrecen también una herramienta valiosa para las
decisiones terapéuticas.
La
“hipótesis troponina,” se basa sobre observaciones de que los pacientes con SCA
con prueba de la troponina positiva, en relación con los pacientes con
troponina negativa tienen más probabilidades de sufrir lesiones más complejas
con mayor carga de trombos, mayor propensión a la embolización plaquetaria y
obstrucción microvascular distal, que genera alteración de la perfusión
coronaria epicárdica y del tejido miocárdico, así como disminución de la
función del ventrículo izquierdo.
Estrategias
terapéuticas como los inhibidores de la glucoproteína intravenosa (GP) IIb/IIIa
(abciximab, tirofiban y lamifiban), las heparinas de bajo peso molecular
(enoxaparina y dalteparina) y una estrategia invasiva precoz aparentemente
fueron más beneficiosas en pacientes con troponina positiva que en los que
tenían troponina negativa. Sin embargo, esto no fue así en el estudio GUSTO IV,
donde el tratamiento con abciximab no ofreció beneficio en pacientes con
valores de troponina aumentados sometidos a tratamiento médico conservador.
En el
trabajo CURE no se mostró que el beneficio del tratamiento con clopidogrel
fuera diferente entre pacientes con aumento de la troponina y sin él. Así, la
hipótesis troponina quizás no sea aplicable en todas las intervenciones
terapéuticas para el SCA .
Estudios aleatorizados para evaluar estrategias invasivas precoces versus
estrategias selectivas en el SCA tuvieron resultados contradictorios. Los
resultados del estudio ICTUS, que incorporó a pacientes con troponinas altas,
no mostraron ventajas aparentes para la estrategia invasiva precoz. Respuestas
dispares a la estrategia invasiva en pacientes con aumento de los valores de
troponina en los estudios Vanquish, ICTUS y FRISC II, TACTICS–TIMI 18 VINO
destacan las limitaciones de los biomarcadores cardíacos empleados como
variable dicotómica como único índice de riesgo.
Sin embargo, globalmente, metanálisis mostraron que la estrategia invasiva
precoz es beneficiosa para pacientes con troponina positiva. Otra
estratificación de riesgo además de la troponina sola contribuiría a refinar
las poblaciones que se benefician.
Observaciones de otros estudios, como el FRISC II y el RITA-3 destacan la
importancia de la evaluación de riesgo global en lugar de emplear un solo
marcador para el triage terapéutico. Las recomendaciones 2011 sobre angina
inestable e IM sin desnivel ST reflejaron estos hallazgos al sugerir la
estrategia invasiva precoz como Clase I, Nivel de evidencia: A en pacientes
identificados como de alto riesgo, basados sobre una combinación de varias
variables de riesgo, entre ellas la troponina aumentada.
Idealmente, el refinamiento del empleo de la prueba de troponina debería
asegurar que es un elemento importante de la evaluación de riesgo global en un
algoritmo basado sobre la clínica.
Los pacientes con troponina aumentada y gran probabilidad de SCA previo a la
prueba (basada sobre el cuadro clínico, los factores de riesgo, los
antecedentes de EC, ECG patológico o cambios en la motilidad de la pared) son
los que más se beneficiarán con una estrategia terapéutica orientada a la
trombosis coronaria (e.g., tratamiento antiplaquetario intensivo, arteriografía
coronaria y revascularización).
Se podría estratificar más aún a los pacientes sobre la base de características
de riesgo en aquellos con probabilidades de beneficiarse con una estrategia
invasiva precoz (para las características de alto riesgo) o de una estrategia
conservadora (para las características de bajo riesgo).
Los pacientes con troponina aumentada y baja probabilidad de SCA previo a la
prueba probablemente no obtendrán grandes beneficios de la estrategia
terapéutica intensiva. En ellos, el objetivo principal sería identificar las
causa subyacente del aumento de la troponina –entidades como miocarditis,
pericarditis, contusión cardíaca, septicemia, embolia pulmonar (EP) e
insuficiencia cardíaca. El tratamiento en estos casos deberá dirigirse hacia la
causa subyacente.
En los pacientes sin aumento de la troponina, pero con una gran probabilidad de
SCA previo a la prueba, se deben identificar otros marcadores de riesgo.
Aquellos con características de alto riesgo deben recibir tratamiento invasivo
precoz, mientras que para los de bajo riesgo se puede emplear una estrategia
invasiva o conservadora, según su evolución clínica y las circunstancias de
cada paciente.
En resumen, la prueba de troponina se debe integrar con la evaluación de otros
factores clínicos que influyen sobre el diagnóstico y el pronóstico a fin de
proporcionar una base para elegir la estrategia más adecuada para los pacientes
con SAC sin desnivel del segmento ST. La evaluación de riesgo global más que
cualquier marcador único de riesgo debe guiar las decisiones terapéuticas.
Algoritmo de la decisión terapéutica ante la presencia de
troponina aumentada.
Impacto
de las determinaciones de troponina de alta sensibilidad
Anteriormente los análisis de troponina no tenían la precisión necesaria, pero
en la actualidad se dispone de determinaciones de alta sensibilidad (o
ultrasensibles). Varios estudios comunicaron el aumento de la exactitud
diagnóstica y pronóstica de estas determinaciones de troponina de alta
sensibilidad para un espectro de pacientes con enfermedad cardiovascular,
incluidos el SCA, la insuficiencia cardíaca, y la EC estable crónica sin
disfunción del VI.
Si persiste, como en estudios previos, el valor pronóstico de los pequeños
aumentos de troponina, pronto se los podrá emplear de nuevas maneras. Las
determinaciones repetidas rápidamente pueden acelerar el triage, en especial en
el servicio de urgencias. Asimismo, la capacidad para detectar aumentos a
niveles inferiores de los detectables antes puede llegar a identificar
pacientes con episodios isquémicos que anteriormente hubieran pasado
desapercibidos y que quizás necesiten más pruebas para aclarar el diagnóstico,
estratificar el riesgo o para el tratamiento.
Otros estudios sugieren que con los análisis de alta sensibilidad se detectarán
los aumentos leves de la troponina, especialmente en poblaciones con enfermedad
coronaria estable e insuficiencia cardíaca. Este dato refleja un cambio, a
medida que las determinaciones son más sensibles, desde detectar la enfermedad
aguda a identificar la enfermedad crónica de base.
En los
estudios Val-Heft y PEACE sobre enfermedad coronaria crónica, casi todos los
pacientes tuvieron troponina detectable por determinaciones de alta sensibilidad,
que se asoció con riego ulterior de mortalidad e insuficiencia cardíaca.
En un
estudio de población de personas no hospitalizadas mayores de 65 años sin
insuficiencia cardíaca previa comprobada, el 66% tuvo valores de troponina
detectables por las determinaciones de alta sensibilidad, que tuvieron una
fuerte asociación posterior con la muerte o con episodios de insuficiencia
cardíaca. Además, los cambios en los valores de troponina se relacionaron con
los cambios en el riesgo, ya que aquellos con troponina detectable inicialmente
cuyos valores aumentaron en un 50% en pruebas ulteriores tuvieron mayor riesgo.
Estos resultados sugieren que el análisis de troponina de alta sensibilidad
puede servir para controlar la respuesta al tratamiento.
Asimismo,
la troponina de alta sensibilidad puede ser útil como parte de una puntuación
de biomarcadores para la pesquisa, tal como sugiere el proyecto MORGAM sobre
biomarcadores- donde la combinación de troponina I de alta sensibilidad, el
propéptido natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP por las siglas del
inglés) y la proteína C reactiva de alta sensibilidad contribuyeron junto con
el cuadro clínico a estratificar el riesgo de episodios cardiovasculares a
largo plazo.
Aumento
de la troponina en la isquemia no causada por SCA
El documento de consenso de 2007 de ESC/ACCF/AHA/WHF sobre la “Definición
universal del infarto de miocardio” definió el IM tipo 2 como necrosis
miocárdica secundaria a isquemia por “aumento de la demanda o disminución de la
provisión de oxígeno”. Esta definición se mantuvo en la versión de 2012 del
documento. Sólo hay unos pocos estudios que intentaron cuantificar la
incidencia de las causas no SCA de aumentos de la troponina inducidos por
isquemia.
En la
serie más importante hasta la fecha, el 1,6% de 1093 pacientes tenía IM tipo 2.
Las causas de aumento isquémico de la troponina no SCA varían según el estudio
y comprenden la fibrilación auricular paroxística, la taquicardia
supraventricular, la taquicardia ventricular, la hipoxia, la anemia grave o la
hemorragia gastrointestinal. Ninguno de estos estudios tenía una determinación
adecuada de la tasa de EC subyacente en la población estudiada y sin este dato
es difícil estimar la verdadera frecuencia del IM tipo 2.
Muchos trastornos isquémicos sin EC, inducidos por la demanda pueden causar
aumento de la troponina. Los estudios tienden centrarse sobre los pacientes con
aumento de la troponina y arterias coronarias normales, pero es importante
saber que estos trastornos pueden también desenmascarar EC subyacente. Por
ejemplo aunque la cocaína aumenta la troponina debido a la combinación de
espasmo coronario y efectos simpaticomiméticos, también acelera el desarrollo
de EC epicárdica. Arteriografías coronarias en estos pacientes revelaron que
alrededor del 80% de ellos padecen EC subyacente significativa.
En resumen, la evidencia es insuficiente para proporcionar recomendaciones
estrictas sobre cómo diferenciar entre aumentos de la troponina inducidos por
SCA o por isquemia no SCA sin tener en cuenta el cuadro clínico.
Troponinas
en la angioplastia intralminalcoronaria y la derivación aortocoronaria
En esta sección se repasa y define el estado actual de las determinaciones de
troponina para detectar la mionecrosis perioperatoria y el IM clínico. En este
contexto “operaciones “ se refiere a la angioplastia intraluminal coronaria
(AIC) y la cirugía cardíaca, principalmente la derivación aortocoronaria (DAC).
La determinación de la troponina pos-revascularización se limita al IM tipo 4a
y tipo 5, que se relaciona con la AIC y la DAC, respectivamente.
Con el
desarrollo del biomarcador relativamente específico para el miocardio CK-MB y
las troponinas, la detección de la mionecrosis es más exacta y precisa. Sin
embargo, aún no se sabe con certeza qué nivel de aumento de los biomarcadores
refleja “lesión clínicamente significativa” y si este umbral de laboratorio se
relaciona con resultados adversos inmediatos o a largo plazo.
Biomarcadores
con las operaciones de AIC
Varios estudios relacionaron el aumento por la AIC de la CK o la
CK-MB en el límite superior 3X a 8X (ULN por las siglas del inglés) con el
aumento de la mortalidad. La actualización de 2011 de las recomendaciones para
la AIC observó que las necesidades más frecuentes de procedimientos de
revascularización y el mayor riesgo de muerte o IM ulterior se asociaban con
aumento de los biomarcadores cardíacos. Aconsejaron que para pacientes en
quienes la CK-MB se efectuaba debido al cuadro clínico -el aumento de la CK-MB
>3X ULN representaba un IM- y proporcionaron una recomendación clase IIb de
medir las enzimas tras la AIC en todos los pacientes.
El umbral especificado en las recomendaciones para la AIC puede variar según la
actualización de 2012 publicada recientemente de la Definición Universal de IM
que ahora especifica el aumento 5X ULN de troponina y la evidencia clínica de
IM para definir un IM relacionado con la AIC.
Dos metanálisis llegaron a la conclusión de que los aumentos de la troponina
pos procedimientos se asociaban con resultados adversos, como la muerte o el
IM. Estos aumentos de la troponina pueden tener consecuencias pronósticas
importantes en circunstancias en que se hayan producido complicaciones
intraoperatorias y haya evidencia arteriográfica de limitación del flujo (e.g.,
oclusión de una colateral, flujo TIMI transitoriamente bajo, o embolia).
Un estudio de cohortes de 2352 pacientes con biomarcadores pre y pos AIC halló
que el pronóstico alejado se asociaba más estrechamente con los valores
basales, pre- operatorios de troponina, más que el valor pos AIC. Los valores
de troponina pos-operatorios no contribuyeron al pronóstico de muerte o IM
cuando se los agregó a las estimaciones de riesgo preoperatorias.
Es
importante señalar que este estudio empleó la determinación de troponina T de
cuarta generación, que lo diferencia de los estudios anteriores en los que se
empleaban determinaciones menos sensibles. Se comunicaron datos similares de
otro estudio con 5847 pacientes tratados con AIC electiva y que se estudiaron
con troponina T de tercera generación. Sin embargo, en otro estudio de
pacientes con SCA los valores altos de troponina I pos AIC fueron
pronósticamente significativos, por eso es prematuro descartar la importancia
de los mismos.
Un desafío especial de estos estudios es que sólo analizan los aumentos
relativos por encima del ULN. Esto es más problemático con los ULN muy bajos de
las determinaciones de troponina de última generación donde hasta un aumento 5X
puede constituir un valor absoluto muy bajo de troponina. Como aún persisten
muchas dudas con estas determinaciones, las recomendaciones actuales de ESC
para la AUC no aconsejan el empleo de las troponinas tras la AIC programada.
En resumen, en la época
de los biomarcadores menos sensibles, el 20% de los pacientes con una AIC
arteriográficamente no complicada, experimentaron aumento perioperatorio. de
las enzimas El desarrollo de determinaciones de troponina más sensibles aumentó
la capacidad para detectar mionecrosis, de modo que hasta el 33% de los pacientes
sometidos a AIC programada tienen aumento posoperatorio de la troponina, pero
hay confusión sobre la importancia clínica de estos datos tras los
procedimientos coronarios.
Los datos
disponibles avalan el concepto de que la detección de aumentos posoperatorios
de la troponina se puede asociar con el aumento de episodios adversos en el
largo plazo, en especial si la troponina preoperatoria es normal o está en
descenso.
Las
recomendaciones actualizadas para AIC proporcionan una recomendación Clase I,
Nivel de evidencia: C para efectuar determinaciones posoperatorias de
biomarcadores cuando se identifica una complicación arteriográfica
intraopertoria o el paciente tiene sintomatología que sugiere IM durante
o después de la AIC y dan una recomendación Clase IIb para las pruebas pos AIC
en todos los pacientes.
La revisión de 2012 de la definición universal de IM recomienda que el umbral
para definir el IM relacionado con la AIC (tipo 4a) en pacientes con valores de
troponina preoperatorios normales debe ser el aumento de la troponina dentro de
las 48 h posoperatorias de 5X ULN con síntomas de isquemia del miocardio,
nuevos cambios isquémicos en el ECG o complicaciones comprobadas durante el
procedimiento. Si los valores preoperatorios son estables o están en descenso,
el aumento del 20% por encima de los valores preoperatorios con criterios
clínicos simultáneos es necesario para definir el IM tipo 4a.
Por último, todos los pacientes con AIC deben recibir la prevención secundaria
aconsejada en las recomendaciones y para la atención inmediata se debe
considerar el estado general del paciente además de los resultados de las
pruebas con los biomarcadores.
Biomarcadores
con las operaciones de DAC
Sobre la base de datos de estudios que emplearon determinaciones
de generaciones anteriores, las recomendaciones de la National Academy of
Clinical Biochemistry (NACB) indican que el aumento de la troponina debe
sobrepasar por lo menos 5 X ULN para definir un IM posoperatorio.
A valores
más altos, peor será el pronóstico. Más recientemente, el documento de la
Definición Universal de 2012 recomienda que el IM relacionado con la DAC se
defina como el aumento de la troponina de 10X ULN cuando hay un ECG compatible
(nuevas ondas Q), evidencia de IM arteriográfica (oclusión de la derivación o
vaso nativo con una oclusión nueva) o en los estudios por imágenes (nueva
pérdida de miocardio viable). No se ha definido un límite de corte para el IM
posoperatorio clínicamente importante.
Troponinas
en enfermedades no isquémicas
Las enfermedades no isquémicas a menudo se manifiestan con precordialgia u
otros síntomas que crean dudas diagnósticas. Por lo tanto, la troponina se
puede indicar al comienzo como parte de la evaluación diagnóstica de estos
casos. El aumento de las troponinas cardíacas se detectó en muchas
enfermedades, además de los problemas coronarios y otras alteraciones
cardíacas. En algunos casos, el mecanismo de la afectación cardíaca es
evidente. En otros, la liberación de troponina parece representar la respuesta
inespecífica de los órganos vitales a la enfermedad sistémica.
Parece razonable emplear los valores de troponina para estimar la
supervivencia, identificar los pacientes en riesgo de enfermedad inducida por
el tratamiento y determinar la necesidad de monitoreo prolongado del paciente
en algunas entidades: insuficiencia cardíaca, embolia pulmonar, nefropatía
crónica, septicemia, miocardiopatía inducida por quimioterapia, amiloidosis de
cadena ligera y monitoreo pos trasplante cardíaco, así como para seguimiento de
la cirugía no cardíaca, la lesión térmica y el traumatismo cardíaco cerrado.
En general, hasta que haya más datos sobre cómo la prueba de troponina puede
cambiar el tratamiento, no se recomienda determinar específicamente los valores
de troponina para el diagnóstico o el tratamiento en estas enfermedades.
Enfermedades NO
isquémicas en las que la determinación de troponina es o podría ser importante
Insuficiencia cardíaca
Los valores aumentados de troponina son frecuentes en pacientes
con insuficiencia cardíaca, tanto ambulatorios como hospitalizados, y se
asocian con peor pronóstico. Las tasas y la fuerza de la asociación con el
pronóstico varían mucho según la determinación de troponina, la generación a la
que pertenece la determinación y el valor de corte empleado. Estas diferencias
dificultan la interpretación y la generalización y esto será así hasta que se
estandaricen las determinaciones.
En la gran base de datos multicéntrica ADHERE, el 81% de los pacientes
hospitalizados por insuficiencia cardíaca recibió pruebas de troponina y casi
el 6,2% tuvo resultados alterados (troponina I 1,0g/l o troponina T 0,1g/l)
tras excluir a los que tenían creatinina >2,0 mg/dl.
La
mortalidad hospitalaria entre los pacientes con troponina positiva fue del
8,0%, en relación con el 2,7% entre los pacientes con troponina negativa (OR
ajustado: 2,55) y fue independiente de la etiología de la insuficiencia
cardíaca (isquémica o no isquémica). Sin embargo, cuando se emplea un umbral
menor de troponina I (troponina I 0,4 g/l o troponina T 0,01 g/l), el 75% de
los pacientes tienen valores detectables de troponina.
Si bien el aumento de la troponina tiene valor pronóstico para estimar los
riesgos a futuro de muerte u hospitalización para los pacientes con
insuficiencia cardíaca con fracciones de eyección conservadas o sin ellas, no
es un buen marcador diagnóstico de la etiología isquémica o no isquémica de la
insuficiencia cardíaca o de la progresión de la misma. Por este motivo la NACB
otorga sólo una recomendación Clase IIb para el empleo de las troponinas para
la estratificación de riesgo “más allá de los síndromes coronarios agudos”.
Además recomienda específicamente no emplear las pruebas con biomarcadores con
el solo propósito de estratificación del riesgo en pacientes con insuficiencia
cardíaca.
La definición universal de IM de 2012 advierte que el aumento de la troponina
sola no es suficiente para diagnosticar el IM, el tipo de infarto o la
etiología en la insuficiencia cardíaca. Para pacientes con enfermedad coronaria
e insuficiencia cardíaca que anteriormente estaban estables o para pacientes
con insuficiencia cardíaca de comienzo reciente que tienen valores altos de
troponina, puede ser útil evaluar si hay evidencia de enfermedad coronaria
obstructiva o ruptura aguda de placa con pruebas funcionales o arteriografía
coronaria.
Embolia pulmonar
En un metanálisis de 2007 sobre el valor pronóstico de las troponinas cardíacas
en 20 estudios de EP aguda, la tasa de valores aumentados de troponina osciló
entre el 10% y el 77% (mediana 39%). Estos valores se asociaron con mortalidad
por todas las causas a corto plazo (hasta 30 días). De 8 estudios que
informaron específicamente sobre la muerte debida a EP, los valores altos de
troponina se asociaron con EP mortal, (OR: 9,44) y también con complicaciones
no mortales de la EP durante la hospitalización.
Se cree que el aumento de la troponina cardíaca en la EP se debe a obstrucción
vascular pulmonar y vasoconstricción, que causa aumento repentino de la
resistencia vascular pulmonar, la presión arterial pulmonar y la poscarga del
ventrículo derecho.
La
disfunción del ventrículo derecho de por sí se asocia con mayor mortalidad en
los pacientes con EP y el aumento de la troponina puede ser un marcador
temprano y fiable de esta disfunción. A diferencia del ecocardiograma, la
prueba de troponina se puede efectuar rápidamente y es barata. Por lo tanto,
podría ser una herramienta útil para identificar a los pacientes con EP que
tienen mayor riesgo de mortalidad y para quienes el tratamiento intensivo
podría ser ventajoso.
Sin embargo, a pesar de estas fuertes asociaciones del aumento de la troponina
en la EP con resultados clínicos importantes, no se sabe a ciencia cierta cómo
responder a esta información pronóstica, y la prueba sistemática de troponina
no está indicada en la EP presunta o confirmada.
Nefropatía crónica
Aunque aún es controvertido, es probable que los valores altos de troponina en
pacientes con disminución de la función renal (aquellos con nefropatía terminal
y que están en diálisis y aquellos con alteración renal de moderada a grave y
función renal residual) no sean causados sólo por la disminución de la
depuración renal.
Pese a la ausencia de una explicación fisiopatológica unificada para el aumento
de la troponina en pacientes con disminución de la función renal, la relación
con la evolución clínica es evidente.
En un
metanálisis de 2005, la tasa de positividad de la troponina T fue del 12% - 66%
y del 0,4% - 38% para la troponina I. La troponina T aumentada se asoció
significativamente con la mortalidad por todas las causas con un riesgo
relativo de 2,64. Asimismo se demostró una asociación significativa con la
muerte cardíaca, con un riesgo relativo de 2,55. Ocho estudios ulteriores
corroboraron la relación del aumento de la troponina T en pacientes con
nefropatía crónica con la mortalidad por todas las causas.
Las recomendaciones de la NACB aconsejan la troponina para el diagnóstico de IM
en todos los pacientes con nefropatía crónica (independientemente de su gravedad)
que tienen síntomas o evidencia electrocardiográfica de isquemia del miocardio.
También
recomiendan confiar en los cambios dinámicos de los valores de la troponina del
20% en las 6 - 9 h después del inicio de los síntomas para determinar el IM en
los pacientes con nefropatía terminal, quienes con más frecuencia tienen
valores de troponina crónicamente altos.
Sobre la
base de la relación entre los valores de troponina T y la mortalidad en
pacientes con daño renal grave y nefropatía terminal que están en diálisis, la
Food and Drug Administration (FDA) aprobó el empleo de la troponina T para
identificar los pacientes con nefropatía crónica con gran riesgo de mortalidad.
Septicemia
La detección de aumentos de la troponina en pacientes con septicemia, shock
séptico y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica es relativamente
frecuente. Se cree que se debe a la disfunción miocárdica que se produce
durante la septicemia. Varios estudios hallaron una asociación significativa
entre la troponina aumentada y la muerte. El aumento de la troponina en la
sepsis también se puede asociar con deterioro de la función del ventrículo
izquierdo, que es frecuente en pacientes sépticos. En la actualidad, sin
embargo, no se recomienda la prueba sistemática de troponina en pacientes
sépticos.
Efectos tóxicos
cardíacos de la quimioterapia
Grupos de especialistas identificaron la troponina como el mejor biomarcador
para detectar el daño cardíaco inducido por fármacos. Es bien conocida la
capacidad de las altas dosis de quimioterápicos (antraciclinas, ciclofosfamida
y quizás los agentes derivados del platino) para inducir disfunción sistólica
transitoria y permanente, disfunción diastólica y arritmias.
Varios
estudios de pruebas de troponina en pacientes tratados con estos fármacos
revelaron que:
1) la
troponina positiva en casi cualquier momento durante la quimioterapia
multicíclica, identifica a los pacientes con riesgo significativamente
aumentado de disminución permanente o más grave de la función del ventrículo
izquierdo o muerte prematura.
2) la
magnitud y la frecuencia del aumento de la troponina se relaciona con la dosis
acumulada de fármacos, incluidos los de ciclos anteriores.
3) tras
la reducción temprana de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo
inducida por la quimioterapia, los pacientes sin aumento de la troponina
tienden a la recuperación significativa o total de la función ventrículo
izquierdo con el tiempo.
4) el
aumento más leve de la troponina puede estar asociado principalmente con
cambios del funcionamiento ventricular diastólico.
5) el
valor pronóstico negativo de la troponina normal es muy fuerte cuando los
pacientes están bien estratificados.
Por
último, los resultados de un estudio aleatorizado de 473 pacientes con valores
altos de troponina dentro de las 72 h de recibir dosis altas de quimioterapia
sugirió que la administración de enalapril (2,5 mg diarios comenzados 1 mes
después de la última dosis de quimioterapia y aumentado en tres pasos
ulteriores a 20 mg diarios durante 1 año de tratamiento) puede reducir
notablemente el riesgo de sufrir disfunción del ventrículo izquierdo a 1 año
(índice de riesgo: 0,015 vs. Placebo. (Ningún paciente del grupo enalapril vs.
25 pacientes del grupo control sufrieron una disminución absoluta de la fracción
de eyección del 10% o más desde la situación inicial).
Estos
resultados sugieren que la prueba de troponina puede ser útil para orientar el
tratamiento complementario. Sobre la base de estos datos, la troponina parece
ser una herramienta útil para detectar los efectos tóxicos cardíacos y
estratificar el riesgo de gravedad de la disfunción ventricular.
Evaluación de los efectos
tóxicos cardíacos durante el desarrollo de fármacos
Otro campo de interés donde la prueba de troponina puede ser útil es el control
de los efectos tóxicos cardíacos durante las primeras fases del desarrollo de
un nuevo fármaco.
Otros
trastornos no isquémicos donde la interpretación crea dudas
La troponina aumenta en varios otros trastornos no isquémicos.
Debido a que la miocarditis y la miopericarditis pueden contribuir al aumento
no isquémico de la troponina en pacientes que consultan por dolor precordial
agudo, se las analizará a continuación.
La
bibliografía analizada refleja prevalencias y asociaciones con resultados que
se determinaron con diversos métodos durante varios años. Numerosos estudios
emplearon valores de corte de la troponina distintos del percentilo 99, que es
el recomendado actualmente y muchos emplearon determinaciones menos sensibles
que las de última generación. Por ello, los resultados pueden ser diferentes a
los que se obtendrían con determinaciones modernas.
Infección y miocarditis
Muchos agentes infecciosos y tóxicos se vincularon con la inflamación y la
disfunción miocárdica, pero la información sobre los valores de troponina es
escasa. En el estudio Myocarditis Treatment Trial, el 34% de los pacientes con
inflamación miocárdica activa comprobada por biopsia tuvieron troponina alta
(3,1 ng/ml) en relación con sólo el 11% con insuficiencia cardíaca sistólica,
pero biopsias endomiocárdicas negativas. Se observó que los valores altos de
troponina fueron mucho más frecuentes entre pacientes con ≤1 mes de síntomas de
insuficiencia cardíaca, lo que sugiere que podrían ser útiles para determinar
la cronicidad de la miocarditis de cada paciente.
Si bien el 9% - 34% de las personas HIV positivas sufren alteraciones cardíacas
demostrables, el aumento de la troponina es inespecífico en esta población.
Tampoco se han identificado datos de troponina vinculados con el diagnóstico,
el tratamiento o la evolución de la carditis de Lyme, el dengue hemorrágico o
el síndrome de shock por dengue. La fiebre reumática aguda, que es una
pancarditis, tiene alteraciones mínimas de la troponina.
Miopericarditis
Se comprobó el aumento de la troponina I cardíaca en el 22% - 71% de los
pacientes con pericarditis (valores de 0,5 ng/ml a 50 ng/ml). Globalmente, con
seguimiento de hasta 31 meses, en determinaciones multifactoriales, la
positividad de la troponina I no fue pronóstica de ningún episodio clínicamente
importante (recidiva de los síntomas, rehospitalización, taponamiento o
disfunción ventricular).
Resumen
de las recomendaciones
Casi todas las determinaciones de troponina cardíaca son sólidas
con respecto a su sensibilidad así como a su rendimiento analítico alrededor de
los límites inferiores de detectabilidad. Con raras excepciones, estas
determinaciones pueden detectar selectivamente la troponina cardíaca y excluir
la de otros tejidos. Por ello, los valores obtenidos son exactos y reflejan la
liberación de troponina de los miocitos a la circulación general.
El desafío es cómo calcular la especificidad del aumento de la troponina para
el SCA y aplicarlo a las decisiones terapéuticas. El objetivo de este trabajo
es proporcionar el encuadre para que los médicos interpreten los resultados de
la prueba de troponina. La primera distinción que se debe hacer es que el
aumento de la troponina de por sí no indica IM; más bien es un determinante
sensible y específico de necrosis miocárdica, pero inespecífico en cuanto a la
etiología de esa necrosis.
El
diagnóstico actual de IM se limita a un trastorno clínico específico en el que
los miocitos están comprometidos por la isquemia, ya sea que ésta se relacione
con ruptura aguda de la placa (tipo 1), otras etiologías isquémicas (tipo 2), o
lesiones regionales o globales relacionadas con procedimientos de
revascularización (tipos 4a y 5). Como otro punto de distinción, el IM no es
sinónimos de SCA (ruptura de la placa con trombosis), ya que puede haber
isquemia por otros varios mecanismos, incluida la insuficiencia coronaria
producida por lesiones estables y aumento de la demanda.
A medida que las determinaciones de troponina adquieren mayor sensibilidad, se
descubrirán cada vez más entidades que producen aumentos pequeños de troponina.
Se indicó en estudios de población que con determinaciones de alta
sensibilidad, una proporción de población aparentemente sana tendrá valores
detectables de troponina y una pequeña proporción de personas aparentemente
sanas tendrá aumentos por encima del percentilo 99. En ese contexto, será
necesario renovar la confianza en el modelo diagnóstico propuesto por la OMS en
1979, que exigía tanto el ECG como los componentes clínicos y los biomarcadores
de necrosis para el diagnóstico de IM.
Cuando se
emplean las pruebas de troponina es importante la evaluación de probabilidades
previas a la prueba, que ayudará a interpretar el resultado de la prueba.
Incluso cuando se cree que el aumento de la troponina no es diagnóstico de IM,
se debe determinar la verdadera etiología, ya que en la mayoría de los casos el
resultado podrá proporcionar alguna información pronóstica. Debido a que para
la mayor parte de estas etiologías, poco es lo que se sabe sobre cómo tratar a
los pacientes, las pruebas sistemáticas no están indicadas.
Para el médico, la prioridad es saber cuándo (y porqué) indicar (o no indicar)
la prueba de troponina. El mayor valor de esta prueba es el diagnóstico del IM.
Por lo tanto, cuando hay síntomas que sugieren isquemia y el ECG no es
diagnóstico, las pruebas seriadas de troponina son invalorables y de gran
sensibilidad y especificidad, especialmente cuando se tienen en cuenta los
cambios temporales de los valores de troponina. Incluso frente al IM, es
importante conocer el contexto clínico, ya que el tratamiento puede variar
considerablemente (e.g., entre el IM tipo 1 y tipo 2). Por lo tanto, es
esencial el diagnóstico correcto según la Definición Universal de infarto de
miocardio de 2012 a fin de tratar al paciente según ésta.
Se debe recordar que la sensibilidad y la especificidad de la troponina son
para la necrosis miocárdica y no para el infarto. Esto obliga al médico a
intentar determinar el motivo del aumento de la troponina, ya que en la mayoría
de los casos proporciona información pronóstica importante y, en algunos casos,
podrá orientar el tratamiento. El diagnóstico de necrosis del miocardio es un
diagnóstico de laboratorio que no implica una etiología, mientras que el IM es
un diagnóstico clínico.
A medida
que las determinaciones de la troponina se hagan cada vez más sensibles,
conocer el contexto clínico será cada vez más importante para decidir a qué
pacientes indicar la prueba. La integración de los datos clínicos junto con los
de laboratorio será aún más decisiva para el diagnóstico que indiquen las
pruebas.
En el apéndice se mencionan estudios que indican otros síndromes isquémicos en
los que la prueba de la troponina podría tener aplicación clínica: amiloidosis,
contusión cardíaca, monitoreo del trasplante cardíaco, cirugía no cardíaca.
Preguntas frecuentes
sobre el empleo de la troponina en la clínica
¿Qué significan los
valores altos de troponina?
● El aumento de la troponina es una indicación sensible y específica de
mionecrosis cardíaca, con liberación de troponina de los miocitos a la
circulación sistémica.
● De por sí, el aumento de la troponina no indica un IM; es inespecífico en
relación con la etiología de la mionecrosis cardíaca.
● La troponina aumenta en muchas enfermedades no isquémicas. A medida que las
determinaciones sean más sensibles, se podrán identificar más trastornos que
producen aumentos leves de la troponina.
¿Cuándo se debe indicar
la prueba de troponina?
● Debido a que no es específica para el IM, la troponina sólo se debe medir
ante un presunto IM.
● El aumento de los valores de troponina siempre se debe interpretar en el
contexto del cuadro clínico y de la probabilidad previa a la prueba de que
represente un IM.
● La troponina se recomienda para el diagnóstico del IM en pacientes con nefropatía
crónica con síntomas de IM (independientemente de la gravedad del deterioro
renal). Se deben emplear los cambios dinámicos de los valores de troponina ≥
20% en el curso de 6 - 9 h para diagnosticar IM agudo en pacientes con
nefropatía terminal.
● Cuando no existen intervenciones específicas basadas sobre los resultados, la
prueba sistemática de troponina no se recomienda para los trastornos no
isquémicos excepto:
- Para el pronóstico en pacientes con nefropatía crónica.
- Para el tratamiento de pacientes sometidos a quimioterapia que padecen daño
cardíaco inducido por ésta.
¿Cuál es
la significación pronóstica de los valores altos de troponina?
● El aumento de la troponina significa un pronóstico peor, independientemente
de la etiología de base.
● Para pacientes con SCA SIN supradesnivel ST la evaluación de riesgo
global brinda mejor información pronóstica que cualquier marcador de riesgo
aislado y es preferible para orientar el tratamiento.
19) with immunocompromising conditions (in addition to the pneumococcal polysaccharide vaccine, or PPSV23).
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